Miasto zostało założone w 1415 roku przez Wierzbiętę z rodu Łodziów Krotoskich na mocy przywileju króla Władysława Jagiełły. Nazwa miejscowości ma charakter dzierżawczy i oznacza własność Krotoszy (imię wywodzące się od staropolskiego „krotki” – pogodny, łagodny, miły).

W okresie I Rzeczypospolitej miasto było własnością polskich rodów szlacheckich i magnackich. W XV i XVI wieku, w czasach Krotoskich i kolejnych właścicieli, Krotoszyn był małym, ubogim i niewiele znaczącym miasteczkiem. Dopiero w końcu XVI w. stał się znaczącym w tej części Wielkopolski ośrodkiem handlu i rzemiosła, zwłaszcza piwowarstwa i tkactwa.

Przypuszczalnie już od końca XV wieku osiedlali się w Krotoszynie Żydzi, którzy w następnych wiekach stanowili blisko jedną trzecią wszystkich mieszkańców miasta. W początkach XVIII wieku miasto podupadło w wyniku wojen i towarzyszących im epidemii. Szczególnie dotkliwy był drugi najazd Szwedów (1704-1717) oraz epidemia dżumy (1708-1710), kiedy kompletnie zrujnowane miasto liczyło kilkuset mieszkańców.

Krotoszyn podniósł się z upadku w ostatnich latach Polski przedrozbiorowej, gdy w 1725 roku właścicielem dóbr krotoszyńskich i miasta został wojewoda kijowski Józef Pilawa Potocki. Szczególne znaczenie miało zniesienie przestarzałej pańszczyzny na rzecz czynszu oraz wprowadzenie ulg dla osiedlających się rzemieślników. Liczba mieszkańców wzrosła do blisko 4000. W czasach Potockiego w Krotoszynie znajdowało się łącznie ponad 360 domów, w tym tylko 1 murowany. Miasto miało brukowane ulice, zorganizowaną straż ogniową, zegar miejski, wodociągi i zachowane trzy bramy miejskie, za którymi rozciągały się przedmieścia: Koźmińskie, Kaliskie i Zdunowskie.

Po drugim rozbiorze Polski w 1793 roku miasto przeszło w ręce pruskie. Utworzony został wówczas powiat krotoszyński, w roku 1807 włączony do Księstwa Warszawskiego. Po Kongresie Wiedeńskim w 1815 roku miasto wróciło do Prus, w granicach Wielkiego Księstwa Poznańskiego. Niemcy utworzyli w Krotoszynie ośrodek administracyjny i sądowy, powstało wiele urzędów i instytucji powiatowych. W tym czasie nasilił się napływ ludności niemieckiej, zwłaszcza rodzin urzędniczych. Stale rozrastająca się gmina ewangelicka już w 1790 roku wybudowała własny zbór – dziś kościół św. Andrzeja Boboli – oraz założyła przy nim szkołę.

W 1819 roku rząd pruski w zamian za monopol pocztowy w Nadrenii i Westfalii przekazał księciu Karolowi von Thurn und Taxis dobra krotoszyńskie. Odtąd miasto wraz z okolicznymi dobrami tworzyło tzw. Księstwo Krotoszyńskie.
    
W połowie XIX wieku Krotoszyn był czwartym co do wielkości miastem Wielkopolski. Liczył 7687 mieszkańców, w tym 2699 katolików, 2660 ewangelików i 2319 żydów. Upadło w tym okresie tkactwo, rozwinęły się natomiast kuśnierstwo i szewstwo. Zasadnicze zmiany w wyglądzie Krotoszyna nastąpiły jednak dopiero w ostatnim ćwierćwieczu XIX i na początku XX wieku, kiedy powstała większość zakładów przemysłowych, szkół i gmachów urzędowych. Duże znaczenie gospodarcze dla miasta miała budowa linii kolejowej.

Miasto rozbudowywało się – na jego obrzeżach, zwłaszcza zachodnich i północnych, powstawały nowe ulice i zakłady przemysłowe: fabryka maszyn, browary, tartaki, cegielnia, rzeźnia, gorzelnia. Przebudowie uległa większość kamienic rynkowych, a ratusz w latach 1898/99 uzyskał drugie piętro i nową, pseudorenesansową elewację. Na początku XX wieku Krotoszyn był miastem zieleni. W centrum rozciągał się udostępniony mieszkańcom park księcia Thurn und Taxis.

Po I wojnie światowej Krotoszyn, wyzwolony 1 stycznia 1919 roku przez powstańców wielkopolskich, znalazł się w granicach odrodzonego państwa polskiego. Miasto utrzymało swój dotychczasowy charakter rolniczo-przemysłowy. Wpłynęła na to bliskość granicy niemieckiej i rolniczy charakter powiatu. Spokojny i rytmiczny rozwój miasta przerwał wybuch II wojny światowej. Drugiego września 1939 roku Krotoszyn zajęli Niemcy. W wojnie obronnej Polski brał udział stacjonujący w Krotoszynie 56. Pułk Piechoty Wlkp.

Po II wojnie światowej Krotoszyn pozostał siedzibą powiatu oraz władz miejsko-gminnych. Liczba ludności miasta wzrosła dwukrotnie, obecnie wynosi 30 000 osób. Wzniesiono szereg bloków mieszkalnych, a na obrzeżach miasta powstały nowe osiedla domków jednorodzinnych.

Kalendarium opracowane przez Piotra Mikołajczyka dyrektora Muzeum Regionalnego w Krotoszynie